En el año 2021, un virus parásito conocido como "Gastrea" infecta a los humanos y los convierte en monstruos. Lo que queda de la humanidad ahora vive dentro de las paredes del Monolito, paredes que están hechas de Varanium, el único material que puede dañar a Gastrea.
Para contrarrestar la amenaza que representan los Gastrea, los "Niños Malditos" - cuerpos que contienen pequeñas cantidades del virus que les otorgan habilidades sobrehumanas - oficialmente llamados Iniciadores por la Seguridad Civil de Tendo, reciben socios llamados Promotores, personas que trabajan para guiar y proteger Los jóvenes iniciadores. Estos equipos de dos son enviados en misiones para luchar contra los monstruos creados por el virus Gastrea y mantenerlos a raya.
Black Bullet gira en torno al equipo de Enju Aihara, un Iniciador, y Satomi Rentaro, a Promotor, mientras realizan misiones para luchar contra la creciente amenaza de Gastrea en su ciudad natal de Tokio.
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