El maestro de biología de la escuela secundaria Tetsuo Takahashi puede parecerse a su instructor promedio todos los días, pero debajo de su apariencia suave se encuentra algo menos común: su fascinación por el "Ajin", más comúnmente conocido como "Demi". Aunque estos seres mitad humanos, mitad monstruos se han integrado en la sociedad humana, Takahashi cree que gran parte de ellos seguirán siendo desconocidos a menos que interactúe con ellos de primera mano.
Demi-chan wa Kataritai sigue la vida diaria de Takahashi en la Escuela Secundaria Shibasaki junto con sus tres estudiantes Demi: Hikari Takanashi, un vampiro enérgico; Kyouko Machi, un dulce dullahan; y Yuki Kusakabe, la tímida mujer de la nieve.
En el camino, Takahashi también se encuentra con la profesora Sakie Satou, una súcubo con una aversión hacia los hombres. Para cumplir su objetivo de aprender más sobre la Demi, Takahashi decide realizar entrevistas informales con las chicas para aprender más sobre sus habilidades, psique e interacción con la sociedad humana.
A medida que Takahashi fortalece su vínculo con sus estudiantes, pronto descubre que los Demi no son tan inusuales como inicialmente creía.
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