Después del asesinato de su padre, Ryuuko Matoi ha estado vagando por la tierra en busca de su asesino. Siguiendo su única pista, la mitad faltante de su invento, la Hoja de tijera, llega a la prestigiosa Academia Honnouji, una escuela secundaria como ninguna otra.
La academia está gobernada por el presidente del consejo estudiantil, imponente y frívola, Satsuki Kiryuuin, junto a sus poderosos subordinados, el Elite Four. En la jerarquía brutalmente competitiva de la escuela, Satsuki otorga a aquellos en la parte superior de la ropa especial llamada "Uniformes Goku", que otorgan al portador habilidades únicas sobrehumanas.
Completamente golpeada en una pelea contra uno de los estudiantes de uniforme, Ryuuko se retira a su casa arrasada donde se encuentra con Senketsu, un "Kamui" raro y sensible, o God Clothes. Después de entrar en contacto con la sangre de Ryuuko, Senketsu se despierta, se aferra a ella y le proporciona un inmenso poder.
Ahora, armado con Senketsu y el Scissor Blade, Ryuuko se pone de pie contra el Elite Four, esperando alcanzar a Satsuki y descubrir al culpable del asesinato de su padre de una vez por todas.
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